Forskningscentrum på Södersjukhuset/Karolinska Institutet  

SWEDISH DIABETES RESEARCH

Svenska | English  
   


   
  Förstasidan

Forskning

Presentation av forskningsgruppen

Publikationer

Kontakta oss
 
   

 

Glukokortikoider och protein fosfatas 5 i insulinproducerande celler

Allt fler människor världen över drabbas av sjukdomen typ 2 diabetes. År 2000 var cirka 151 miljoner människor diagnostiserade med typ 2 diabetes och nuvarande uppskattningar gör gällande att vid 2010 års utgång kommer denna siffra att ha ökat till 221 miljoner. Man har visat att sjukdomen har samband med fetma, inaktivitet, stress och stigande ålder. Kännetecknande för typ 2 diabetes sjukdomen är att den drabbade inte kan kontrollera sin blodsockernivå. På sikt orsakar en för hög blodsockernivå skador på kroppens blodkärl, vilket leder till de makro- och mikrovaskulära komplikationer som drabbar diabetespatienter.

Glukokortikoider är ett vanligt farmakologiskt behandlingsalternativ vid astma, inflammation och behov av immunosuppression. En vanlig biverkan är steroidinducerad diabetes, vilket orsakas av minskad betacellmassa, minskad insulinsekretion, insulinresistans i fett- och muskelvävnad samt ökad glukoneogenes från levern.
Efter odling av langerhanska öar i närvaro av glukokortikoider försämras det sekretoriska svaret på en glukosbelastning. Dexamethason, en syntetisk glukokortikoid ökar post-translation nedbrytning av glukostransportören GLUT-2 vilket bidrar till den försämrade glukoskänsligheten. En ytterligare effekt av dexamethason är ett ökat uttryck av serum och glukokortikoid inducerat kinase 1 som i sin tur bidrar till aktivering av spänningsstyrda kaliumkanaler, hyperpolarisation av cellmembranet och således minskad förmåga för glukos att stimulera insulinsekretion. I promotorregionen för insulingenen finns ett flertal glukokortikoidkänsliga reperessorelement. Exponering för glukokortikoider sänker transkriptionen av insulingenen något som leder till att de cellulära förråden av insulin minskar. En sådan effekt bidrar även den i allra högsta grad till den diabetogena effekten hos glukokortikoider. Nyligen har det också visats att glukokortikoider kan inducera celldöd, något som ytterligare förstärker den diabetogena effekten. Med tanke på den kliniska nyttan som finns hos glukokortikoidbaserade läkemedel är det viktigt att söka vägar för att minska eller rent av undanröja de negativa biverkningarna hos denna grupp av farmaka.
Glukokortikoider utövar sin effekt via glukokortikoidreceptorn (GR). I frånvaro av hormon lokaliseras GR till cytoplasman i en inaktiv form genom sin interaktion med protein HSP90. Glukokortikoider är fettlösliga steriodhormon och tar sig genom cellens membran via diffusion. Inne i cellen binder glukokortikoiden till GR som då fosforyleras, dissocierar från HSP90 och tar sig in i cellkärnan där genuttryck påverkas. I GRs polypeptidkedja finns flera aminosyror som kan fosforyleras och fosforyleringsmönstret påverkar i hög grad vilka geners uttryck som glukokortikoider kommer att påverka. Regleringen av GRs fosforylering spelar således en viktig roll för glukokortikoidhormonets effekter.
Serine/Threonin proteinfosfatas 5 (PP5) är ett cytoplasmatiskt enzym med sin katalytiska domän vid den c-terminala delen och en regulatorisk domän vid den n-terminala delen. PP5 tillhör samma familj av proteinfosfataser (PP) som PP1, PP2A, PP2B/calcineurin, PP4, PP6, och PP7. Deras aminosyrasekvens är konserverad mellan olika arter och proteinfosfatas 5 uttrycks i de flesta olika celltyper däribland i den pankreatiska beta-cellen. Den biologiska funktionen av proteinfosfatas 5 i pankreatiska beta-celler är idag okänd.
Studier i lungepitelceller har visat att proteinfosfatas 5 bildar ett trinärt komplex tillsammans med glukokortikoidreceptorn och dess fysiologiska inhibitor HSP90. Inom ramen för mitt forskningsprojekt vill vi exponera beta-celler isolerade från möss som saknar proteinfosfatas 5 för farmakologiska glukokortikoidanaloger och därefter studera beta-cells funktion och celldöd. Vi kommer också att studerna om glukokortikoider bibehåller sin antiinflammatoriska funktion hos dessa möss. Om så är fallet skulle substanser som specifika kan påverka aktiviteten hos PP5 användas i kombination med glukokortikoider för att reducera den diabetogena effekten utan att minska den antiinflammatoriska potentialen.


Valid CSS! Valid HTML 4.01 Transitional ©Forskningscentrum på Södersjukhuset/Karolinska Institutet | Kontakta oss | Sitemap | Produktion: BTPS